聚乙二醇末端的羥基是其在化學(xué)修飾反應(yīng)中的功能基團(tuán)，但它的反應(yīng)活性較低，只有在較為強(qiáng)烈的條件下才能與其它基團(tuán)反應(yīng)，而這樣的條件通常是蛋白質(zhì)無法耐受的，因此必須先對聚乙二醇進(jìn)行活化，使其在溫和的反應(yīng)條件下以高反應(yīng)速率與蛋白質(zhì)偶聯(lián)。根據(jù)活化方式、電性、結(jié)構(gòu)和端基等的不同，聚乙二醇衍生物可有不同的分類方法。

按活化方式的分類

按照活化方式的不同分為同端基聚乙二醇和異端基聚乙二醇。將聚乙二醇兩端的羥基用不同的基團(tuán)取代，得到異端基聚乙二醇，如果兩端的取代基團(tuán)均為活性基團(tuán)，則稱為異端雙功能基聚乙二醇，如果兩個取代基團(tuán)中一個為不活潑或者惰性基團(tuán)，另外一個為活潑基團(tuán)，則稱為異端單功能基聚乙二醇。由于聚乙二醇兩端同時活化不但要消耗較多的活化試劑，而且在化學(xué)修飾過程中容易發(fā)生蛋白交聯(lián)，有些情況下還不得不加入其它化合物來阻止或抑制交聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，所以同端基聚乙二醇目前已經(jīng)很少使用。異端雙功能基聚乙二醇較難合成，并且在用于化學(xué)修飾時也會象同端基聚二醇那樣發(fā)生不期望的交聯(lián)反應(yīng)，因此實(shí)際應(yīng)用也較少。相比之下，異端單功能基聚乙二醇由于容易合成，很少或不發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)而得到了廣泛的應(yīng)用。通常采用一端羥基被甲基封閉，不能參與反應(yīng)的單甲氧基聚乙二醇（mPEG）進(jìn)行活化，通用分子式為：CH3O–(CH2–CH2O)n–CH2–CH2–OH

按端基的電性分類

根據(jù)端基電性的不同，聚乙二醇衍生物可以分為親電和親核兩大類。親電類聚乙二醇衍生物比較常用，種類也很多，如琥珀酰亞胺琥珀酸酯聚乙二醇(PEG Succinimidyl Succinate, SS-PEG), 苯并三唑甲酯聚乙二醇（PEG Benzotriazole carbonate, BTC-PEG），琥珀酰亞胺丙酸酯聚乙二醇（PEG Succinimidyl Propionnate, SPA-PEG），琥珀酰亞胺二聚乙二醇 (PEG2 Succinimide, NHS -PEG2)，醛類聚乙二醇（PEG Aldehyde,ALD-PEG）、N,N’-羰基二咪唑聚乙二醇（PEG Oxycarbonyl imidazole,CDI-PEG ）等。親核類聚乙二醇衍生物有聚乙二醇胺類衍生物（PEG-O-CH2CH2-NH2, PEG-NH2）、馬來酰亞胺聚乙二醇（PEG Maleimide, MAL-PEG）等。

按發(fā)展歷史分類

根據(jù)發(fā)展歷史可分為第一代和第二代聚乙二醇。第一代聚乙二醇局限于應(yīng)用低分子量的mPEG(<20000Da)。常用的修飾劑有SS-PEG、琥珀酰亞胺甲酸酯聚乙二醇（PEG Sucinimidyl Carbonate, SC-PEG）等，其中大部分通過?；磻?yīng)修飾蛋白質(zhì)。第一代PEG修飾藥物通常表現(xiàn)出不穩(wěn)定性、較大的毒性和免疫原性，生物活性、藥代動力學(xué)的性質(zhì)與原型藥物沒有本質(zhì)的改變。第二代聚乙二醇分子量可大于20000Da，在二醇污染、穩(wěn)定性、活性保留、專一性等方面均優(yōu)于第一代聚乙二醇，常用的修飾劑有SPA-PEG、BTC-PEG、NHS-PEG2、ALD-PEG、MAL-PEG等。